欣迪特(盐酸伊立替康注射液)的功效与作用

【药品名称】

商品名称:欣迪特
通用名称:盐酸伊立替康注射液
英文名称:Irinotecan Hydrochloride Injection

【成份】

山梨醇,乳酸和注射用水。

【 适应症 】
本品适用于晚期大肠癌患者的治疗:与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者:作为单一用药,治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者.
【不良反应】

对765例接受单药治疗,使用推荐剂量350mg/m2的患者,及145例接受联合治疗,使用开普拓推荐剂量180mg/m2,每2周给药一次,联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗的患者进行的研究表明,有一些不良反应可能与使用开普拓有关。胃肠道:迟发性腹泻:腹泻(用药24小时后发生)是开普拓的剂量限制性毒性反应。在单药治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。在可评估的周期内,14%出现严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注开普拓后第5天。在联合治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。在可评估的周期内,3.9%出现严重腹泻。个别病例出现伪膜性结肠炎,其中1例已被细菌学证实(难辨梭状芽胞杆菌)。恶心与呕吐:在单药治疗中,使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。在联合治疗中,严重的恶心和呕吐发生率较低(分别为患者的2.1%和2.8%)。其他胃肠反应:腹泻及/或呕吐伴随与腹泻及/或呕吐相关的脱水症状已有报导。可发生与开普拓及/或氯苯哌酰胺治疗有关的便秘。在单药治疗中有少于10%的患者发生。在联合治疗中有3.4%的患者发生。少见发生肠梗阻或胃肠出血报导报道。罕见肠穿孔。其他轻微反应如:厌食,腹痛及粘膜炎。血液学:中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的;无论在单药治疗或联合治疗中,到最低点的中位时间为8天。在单药治疗中:78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占22.6%。在可评价的周期内,18%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在第22天完全恢复正常。62%的患者,按周期为17%,出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染,2例出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占22.6%。在可评价的周期内,18%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在第22天完全恢复正常。6.2%的患者,按周期为1.7%,出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症合并感染,2例导致死亡。贫血的发生率为58.7%(其中8%Hb<8g/dL,0.9%Hb<65g/dL)。7.4%的患者(按周期为1.8%)出现血小板减少症(<100,000/mm3),其中0.9%的患者血小板计数£50,000/mm3,按周期为0.2%。几乎所有患者均在第22天恢复。在联合治疗中:82.5%的患者出现中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占9.8%。在可评价的周期内,67.3%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中2.7%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在7-8天内完全恢复正常。3.4%的患者(按周期为0.9%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。2%的患者(按周期为0.5%)出现感染;2.1%的患者(按周期为0.5%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染,1例合并感染,1例导致死亡。贫血的发生率为97.2%(2.1%Hb<8g/dL)。32.6%的患者(按周期为21.8%)出现血小板减少症(<100,000/mm3),无严重血小板减少症出现(<50,000/mm3)。在上市后使用中,曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。急性胆碱能综合征:在单药治疗中9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征,而在联合治疗中仅为1.4%。主要症状为:早发性腹泻及其他症状,例如:用药后第一个24小时内发生:腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。以上症状于阿托品治疗后消失。其他作用:早期的反应如呼吸困难,肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。在单药治疗中少于10%的患者出现严重乏力,而在联合治疗中为6.2%。其与使用开普拓的确切关系尚未阐明。常见脱发,为可逆转的。在单药治疗中12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热,而在联合治疗中为6.2%。轻度皮肤反应,变态反应及注射部位的反应尽管不常见,但也有报道。在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中,少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。实验室检查:单药治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。联合治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中暂时性的SGPT、SGOT、碱性磷酸酶或胆红素水平升高(1度和2度)的发生率分别为15%、11%、11%和10%。暂时性的3度升高发生率分别为患者的0%、0%、0%和1%。未观察到4度升高。

【禁忌】

慢性肠炎和/或肠梗阻炎性肠病和/或肠梗阻,对盐酸伊立替康三水合物或开普拓中的赋型剂有严重过敏反应史。孕期和哺乳期。胆红素超过正常值上限的1.5倍。严重骨髓功能衰竭。

【注意事项】

迟发性腹泻 : 患者必须被告知,在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。单药治疗时,静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是治疗后第5天。一旦发生,应立即开始适当的治疗。既往接受过腹部/盆腔放疗的患者,基础白细胞升高、一般状态评分≥ (greater than or equal to) 2的患者,其腹泻的危险性增加。如治疗不当,尤其是对于那些合并中性粒细胞减少症的患者,腹泻可能危及生命。一旦出现第一次稀便,患者需开始饮用大量含电解质的饮料,并马上开始适当的抗腹泻治疗。这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进行。出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。目前,推荐的抗腹泻措施为 :高剂量的的氯苯哌酰胺(首次服用4 mg,然后每2小时服用2 mg)。这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时,中途不得更改剂量。此药有导致麻痹性肠梗阻的危险,故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时,但也不得连续用药超过48小时。除抗腹泻治疗外,当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症(粒细胞计数<500/mm3)时,应用广谱抗菌素预防性治疗。除用抗菌素治疗外,当出现以下症状时应住院治疗腹泻 :腹泻同时伴有发热、严重腹泻(需静脉补液)、开始高剂量的氯苯哌酰胺治疗48小时后仍有腹泻发生。氯苯哌酰胺不应用于预防给药,甚至前一治疗周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。出现严重腹泻的患者在下个治疗周期用药应减量。血液学 : 在本品治疗期间,每周应查全血细胞计数。发热性中性粒细胞减少症(体温超过38°C,中性粒细胞计数≤ (smaller than or equal to) 1000/mm3)应立即住院,静脉滴注广谱抗菌素。曾发生严重血液学毒性的患者,建议在以后的治疗中降低剂量。对出现严重腹泻的患者,其出现感染及血液学毒性的危险性会增加,因此应检查全血细胞计数。肝损害 : 治疗前及每周期化疗周期前应检查肝功能。在高胆红素的患者中,伊立替康清除率降低,因而其血液毒性增高。在此人群中应经常进行全血细胞计数。本品不能用于胆红素超过正常值上限3倍的患者。 恶心与呕吐 : 每次用药治疗前推荐预防性使用止吐药。本药引起恶心,呕吐的报道很常见,呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。急性胆碱能综合征 :若发生急性胆碱能综合征(早发性腹泻及其他不同症状,如出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎),应使用硫酸阿托品治疗(0.25 mg皮下注射),有禁忌症者除外。对哮喘的患者应小心谨慎。对有急性、严重的胆碱能综合征患者,下次使用本品时,应预防性使用硫酸阿托品。 肠梗阻患者 : 禁用本品,直至肠梗阻缓解后方可使用。其他 : 因本品含山梨醇,不适用于遗传性果糖不耐受的患者。在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中,少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。治疗期间及治疗结束后至少3个月应采取避孕措施。对驾驶和操作机器能力的影响 : 在使用本品24小时内,有可能出现头晕及视力障碍,因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。

【特殊人群用药】

妊娠与哺乳期注意事项:

  禁用于孕期和哺乳期妇女。



【药物相互作用】

本药具有抗胆碱脂酶活性,可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。

【药理作用】

本品为抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制剂)。实验资料 :伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38,而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强,且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制叉,由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的,并特异性作用于S期。在体外实验中,并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别,且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外,在体内实验中,伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PO3胰导管腺癌,MA-16/C乳腺癌,C38和C51结肠腺癌),并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌,MX-1乳腺癌,St-5和SC-6胃腺癌)。伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病)也有抗瘤活性。本品除具有抗肿瘤活性外,最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。临床资料 :单药治疗 :在超过980例经含5-FU方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的II/III期临床试验。在II期临床试验中,有455例患者接受了3周给药方案,6个月的无进展生存率是30%,中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。另外,在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性II期临床试验中,本品的给药剂量为125 mg/m2,每次持续90分钟静脉滴注,连续给药4周之后休息2周。研究表明,中位至进展时间为17周,中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125 mg/m2的每周给药方案患者中,观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。联合治疗 :有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的III期临床试验。在2周给药方案的第1天,本品的给药剂量为180 mg/m2,每2周重复一次,在静脉滴注本品后,滴注亚叶酸(200 mg/m2,连续2小时静脉滴注)和5-氟尿嘧啶(先以剂量400 mg/m2静脉推注,之后以剂量600 mg/m2连续22小时静脉滴注)。第2天,以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中,本品的给药剂量为80 mg/m2,随后滴注亚叶酸(500 mg/m2,连续2小时静脉滴注),然后滴注5-氟尿嘧啶(2300 mg/m2,连续24小时静脉滴注),重复6周。另外,本药联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5FU/FA治疗组显著延长(P=0.046)。在此III期临床试验中,使用EORTC QLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本药组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面,本药联合治疗组尽管不显著但有轻度改善,表明本药联合治疗有效且不影响生命质量。

【部分生产厂家】
序号 国产药品名称 批准文号 生产单位 制剂 规格
1 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20143127 海南锦瑞制药股份有限公司 注射剂 2ml:40mg
2 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20143126 海南锦瑞制药股份有限公司 注射剂 5ml:100mg
3 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20084571 齐鲁制药(海南)有限公司 注射剂 2ml:40mg(按C33H38N4O6·HCl·3H2O计)
4 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20084572 齐鲁制药(海南)有限公司 注射剂 5ml:0.1g(按C33H38N4O6·HCl·3H2O计)
5 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20123191 上海创诺制药有限公司 注射剂 2ml:40mg(以三水物计)
6 盐酸伊立替康注射液 国药准字H20061276 江苏恒瑞医药股份有限公司 注射剂 5ml:100mg